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Jun 17, 2023

Genetisches Risiko, Einhaltung eines gesunden Lebensstils und akute kardiovaskuläre und thromboembolische Komplikationen nach SARS

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4659 (2023) Diesen Artikel zitieren 8 Altmetric Metrics Details Aktuelles Verständnis der Determinanten für COVID-19-bedingte kardiovaskuläre und thromboembolische Erkrankungen

Nature Communications Band 14, Artikelnummer: 4659 (2023) Diesen Artikel zitieren

8 Altmetrisch

Details zu den Metriken

Das derzeitige Verständnis der Determinanten für COVID-19-bedingte kardiovaskuläre und thromboembolische (CVE) Komplikationen deckt hauptsächlich klinische Aspekte mit begrenztem Wissen über Genetik und Lebensstil ab. Hier haben wir eine prospektive Kohorte von 106.005 Teilnehmern der UK Biobank mit bestätigter SARS-CoV-2-Infektion analysiert. Wir zeigen, dass höhere polygene Risikowerte, die das erbliche Risiko einer Person anzeigen, linear mit einem erhöhten Risiko für Vorhofflimmern nach COVID-19 (angepasste HR 1,52 [95 %-KI 1,44 bis 1,60] pro Standardabweichungserhöhung) und koronare Herzkrankheit (1,57) verbunden waren [1,46 bis 1,69]), venöse Thromboembolie (1,33 [1,18 bis 1,50]) und ischämischer Schlaganfall (1,27 [1,05 bis 1,55]). Diese genetischen Assoziationen sind bei allen Geschlechtern, wichtigen klinischen Untergruppen und während Omicron-Wellen robust. Allerdings war ein früherer kombinierter gesünderer Lebensstil durchweg mit einer Verringerung aller Ergebnisse verbunden. Unsere Ergebnisse zeigen, dass die Genetik und der Lebensstil des Wirts unabhängig voneinander das Auftreten von CVE-Komplikationen im akuten Infektionsstadium beeinflussen. Dies kann eine maßgeschneiderte Behandlung von COVID-19-Patienten leiten und die Lebensstilinterventionen der Bevölkerung beeinflussen, um die erhöhte kardiovaskuläre Belastung nach der Pandemie auszugleichen.

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind weltweit die häufigste Todesursache1. In jüngster Zeit sind die kardiovaskuläre Mortalität und Morbidität aufgrund der direkten und indirekten Folgen der COVID-19-Pandemie2,3 weiter angestiegen. Es wird erwartet, dass die Auswirkungen und Langzeitfolgen von COVID-19 die kardiovaskuläre Belastung weiter auf ein beispielloses Niveau erhöhen könnten4.

Auf individueller Ebene ist die Prävention lebensbedrohlicher kardiovaskulärer und thromboembolischer Komplikationen (CVE) bei der Behandlung von Patienten mit COVID-19 von entscheidender Bedeutung. Es bleibt jedoch eine klinische Herausforderung, gefährdete Personen genau zu identifizieren, um eine intensive Überwachung oder gezielte pharmakologische Prophylaxe zu rechtfertigen. Obwohl beispielsweise eine prophylaktische Antikoagulation für Krankenhauspatienten mit COVID-195 empfohlen wurde, sind die Beweise für ihre Anwendung bei kritischeren Intensivpatienten und milderen ambulanten Patienten mit COVID-196 äußerst widersprüchlich,7,8.

Die Merkmale des Patienten, einschließlich Alter, Geschlecht und Fettleibigkeit, gelten als allgemeine Risikofaktoren für eine schwere COVID-19-Erkrankung, wie z. B. Krankenhauseinweisung und mechanische Beatmung. Obwohl sie für die klinische Praxis hilfreich sind, sind sie nicht spezifisch für CVE-Komplikationen nach der Infektion. Im Gegensatz dazu wurden kürzlich polygene Risikoscores (PRS), eine Summe des genetischen Risikos für ein bestimmtes Merkmal, als vielversprechendes Instrument für Präzisionsmedizin und frühe Risikostratifizierung vorgeschlagen9,10,11. Es ist noch nicht bekannt, ob die genetische Anfälligkeit für chronische Herz-Kreislauf-Erkrankungen, gemessen am PRS, auch das Auftreten klinisch relevanter CVE-Komplikationen während der akuten Phase von COVID-19 prädisponieren kann.

Darüber hinaus sind wirksame Maßnahmen im Bereich der öffentlichen Gesundheit dringend erforderlich, um die kardiovaskuläre Belastung der Bevölkerung zu verringern, insbesondere angesichts der steigenden COVID-19-Infektionen nach der Aufhebung der meisten frühen Beschränkungen (z. B. Lockdown und soziale Distanzierung). Die US Preventive Service Task Force aktualisierte ihre Empfehlungen im Jahr 2022 und förderte die Beratung zu gesundem Verhalten für alle Erwachsenen als nationale Strategie für die primäre Herz-Kreislauf-Prävention12. Allen aktuellen klinischen und öffentlichen Gesundheitsrichtlinien13,14 fehlen jedoch Einblicke in die potenzielle Rolle von Änderungen des gesunden Lebensstils bei der Linderung kardiovaskulärer Komplikationen bei COVID-19, was wahrscheinlich auf den Mangel an Beweisen zurückzuführen ist.

Unser Ziel war es, den Zusammenhang zwischen der Genetik des Wirts, Lebensstilfaktoren und ihren kombinierten Auswirkungen auf das Risiko von vier schweren CVE-Ereignissen innerhalb von 90 Tagen nach der COVID-19-Diagnose zu beurteilen.

Tabelle 1 zeigt die Basismerkmale aller Teilnehmer der britischen Biobank, die für diese Studie in Frage kommen (n = 407.453) und aller Teilnehmer mit COVID-19 während des Studienzeitraums vom 01.03.2020 bis 30.09.2022 (n = 106.005). , insgesamt und stratifiziert nach ihrem genetischen Vorhofflimmerrisiko. Das Durchschnittsalter (SD) der COVID-19-Kohorte betrug 67,68 (8,26) Jahre. Unter ihnen waren 54,8 % weiblich und die Mehrheit gehörte der weißen Abstammung an (89,4 %). Die Prävalenz der neun vorgegebenen ungesunden Lebensstilfaktoren lag zwischen 8,7 % für den Raucherstatus und 53,0 % für den Verzehr von rotem Fleisch. Insgesamt führten 7,4 %, 38,0 % und 54,7 % der Infizierten einen ungünstigen, gemäßigten bzw. günstigen Lebensstil. Diese Anteile stimmten in hohem Maße mit denen der Quellpopulation der britischen Biobank überein. Alle Kovariaten der Studie, mit Ausnahme der ethnischen Zugehörigkeit, waren ähnlich auf verschiedene PRS-Schichten verteilt, was die Unabhängigkeit zwischen den genetischen Faktoren und den Faktoren des Lebensstils verdeutlicht. Die Ausgangsmerkmale des genetischen Risikos für CAD, VTE und ISS ähnelten denen des genetischen AF-Scores (Ergänzungstabellen 1–3).

Nach einer COVID-19-Infektion traten während der 90-tägigen Nachbeobachtungszeit 1.397 Vorhofflimmern, 733 CAD, 244 VTE und 104 ISS-Ereignisse auf. Sie machte 1,31 %, 0,69 %, 0,23 % bzw. 0,09 % der Bevölkerung aus, wobei die Inzidenzraten (IR) 56,05 pro 1.000 Personenjahre für Vorhofflimmern, 29,30 für CAD, 9,73 für VTE und 4,14 für ISS entsprachen (Ergänzungstabelle 4).

Abbildung 1 der kumulativen Inzidenzkurven nach Kaplan und Meier zeigt, dass die meisten CVE-Komplikationen (VHF, CAD und VTE) innerhalb der ersten 30 Tage nach der Infektion dramatisch zunahmen und später allmählich abflachten. Die frühe Risikotrennung wurde in den drei Untergruppen des genetischen Risikos konsistent beobachtet und divergierte im Laufe der Zeit weiter. Im Vergleich zu Teilnehmern mit einem geringeren genetischen Risiko kam es bei Teilnehmern mit einem höheren genetischen Risiko dosisabhängig zu einer erhöhten Inzidenz akuter CVE-Ereignisse. Insbesondere betrug die angepasste HR des mittleren vs. niedrigen genetischen Risikos 1,95 (95 % 1,62 bis 2,34) für Vorhofflimmern, 1,63 (1,28 bis 2,08) für CAD, 1,35 (0,93 bis 1,96) für VTE und 1,88 (0,99 bis 3,58) für ISS-Komplikationen , während sie im Vergleich zu einem hohen genetischen Risiko entsprechend 3,45 (2,85 bis 4,18), 3,33 (2,59 bis 4,28), 2,12 (1,41 bis 3,18) und 2,66 (1,33 bis 5,32) betrug (Tabelle 2). Diese kategorischen genetischen Risiken blieben im Einklang mit Infektionen sowohl in der Zeit vor Omicron als auch in der Zeit vor Omicron.

Vorhofflimmern, koronare Herzkrankheit, VTE, venöse Thromboembolie, ischämischer Schlaganfall nach ISS. Zur besseren Visualisierung ist die Obergrenze der Y-Achse zwischen den Diagrammen unterschiedlich. Der Schatten der Kurven stellt das 95 %-Konfidenzintervall dar.

In allen vier PRS wurde eine Normalverteilung beobachtet (ergänzende Abbildung 1). Es wurde festgestellt, dass ein höheres genetisches Risiko in Form einer kontinuierlichen PRS mit einem erhöhten akuten Risiko einer COVID-19-CVE-Komplikation verbunden ist, wobei die HR pro Standardabweichungserhöhung 1,52 (1,44 bis 1,60) für Vorhofflimmern und 1,57 (1,46 bis 1,69) beträgt. für CAD und 1,33 (1,18 bis 1,50) für VTE und 1,27 (1,05 bis 1,55) für ISS (Tabelle 2). Diese Assoziationen waren wahrscheinlich linear, wobei alle P-Werte für den linearen Term <0, 001 und für den nichtlinearen Term> 0, 05 waren (ergänzende Abbildung 1). Wichtig ist, dass ähnliche PRS-Assoziationen bei Personen beobachtet wurden, die entweder mit der Prä-Omicron-Variante oder der Omicron-Variante infiziert waren (Tabelle 2).

Der positive Zusammenhang zwischen jedem PRS und seiner relevanten COVID-19-Komplikation blieb in den verschiedenen Untergruppen von klinischem Interesse bestehen, trotz unterschiedlicher Ausgangsrisiken und Effektgrößen. (Abb. 2). Beispielsweise betrug die IR von Vorhofflimmern 85,25 pro 1.000 Personenjahre bei Teilnehmern mit COVID-19 im Alter von 65 Jahren oder älter, mehr als achtmal höher als bei Teilnehmern unter 65 Jahren (IR: 10,84 pro 1.000 Personenjahre), aber Die HR war für beide Gruppen nahezu gleich. Es ist auch bemerkenswert, dass der Zusammenhang von PRS bei kürzlichen Antithrombotika-Anwendern ausgeprägter war als bei Nichtanwendern (1,92 vs. 1,36 für Vorhofflimmern, P-Interaktion < 0,01 und 2,18 vs. 1,29 für CAD, P-Interaktion < 0,01), obwohl sie wiesen erwartungsgemäß viel höhere Hintergrundrisiken auf (IR: 241,01 für Vorhofflimmern und 171,47 für CAD pro 1.000 Personenjahre) im Vergleich zu Nichtanwendern (IR: 29,74 bzw. 8,96). Wichtig ist, dass das genetische Risiko für alle vier CVE-Komplikationen bei vollständig geimpften Personen, die eine Durchbruch-COVID-19-Infektion erlitten, bestehen blieb.

Das Cox-Modell umfasste Kovariaten von Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, Index mehrfacher Benachteiligung, ethnischer Zugehörigkeit, Genotypisierungsgruppe und den ersten zehn genetischen Hauptkomponenten sowie einen polygenen Risikoscore und einen multiplikativen Interaktionsterm des polygenen Risikoscores mit dem interessierende Schichtungsvariable. Jeder Fehlerbalken wird als unteres und oberes 95 %-Konfidenzintervall dargestellt und es wird keine statistische Korrektur für mehrere Vergleiche zwischen Untergruppen vorgenommen.

Im Vergleich zu Patienten mit einem weniger gesunden Lebensstil hatten COVID-19-Patienten, die vor der Infektion an gesünderen Gewohnheiten festhielten, ein deutlich geringeres Risiko für CVE-Komplikationen, wobei die HR des kontinuierlichen HLS für Vorhofflimmern 0,89 (95 %-KI 0,86 bis 0,93) entsprach. für CAD von 0,87 (95 %-KI 0,82 bis 0,91), für VTE von 0,88 (95 %-KI 0,80 bis 0,96) und für ISS von 0,86 (95 %-KI 0,75 bis 0,99) innerhalb von 90 Tagen nach der Infektion (Tabelle 2). Die Kaplan-Meier-Kurven in Abb. 1 zeigen, dass Patienten mit einem günstigen Lebensstil im Vergleich zu Patienten mit einem moderaten oder ungünstigen Lebensstil geringere kumulative Inzidenzen aufwiesen, was zu einer angepassten HR von 0,77 (0,64 bis 0,92) und 0,66 (0,56 bis 0,79) führte AF: 0,71 (0,57 bis 0,89) und 0,57 (0,45 bis 0,71) für CAD, 0,86 (0,56 bis 1,31) und 0,65 (0,42 bis 1,00) für VTE und 0,56 (0,31 bis 1,02) und 0,46 (0,25 bis 0,83) für ISS . Die schützenden Assoziationen zwischen einem gesunden Lebensstil und akuten COVID-19-Komplikationen schienen während der Omicron-Periode schwächer zu sein als vor der Omicron-Periode. Für jede der neun individuellen gesunden Lebensgewohnheiten waren alle mit einem geringeren oder nicht unterschiedlichen CVE-Risiko nach COVID-19 verbunden, mit Ausnahme des Alkoholkonsumfaktors: „≤ 4 Mal pro Woche“ vs. „Täglich oder fast täglich“, der geringfügig war mit einem höheren CAD-Risiko verbunden, möglicherweise aufgrund eines Typ-1-Fehlers (falsch positiv) im Rahmen der mehrfachen statistischen Tests (9 Expositionen * 4 Ergebnisse = 28 Vergleiche) (ergänzende Abbildung 2).

Es wurde ein erheblicher additiver Zusammenhang zwischen genetischen Faktoren und Lebensstilfaktoren in Bezug auf Vorhofflimmern- und CAD-Komplikationen nach COVID-19 beobachtet (Abb. 3). Die angepasste kumulative Inzidenz war bei Personen mit hohem genetischem Risiko und einem ungünstigen Lebensstil am höchsten, während sie bei Personen mit geringem genetischem Risiko und einem günstigen Lebensstil am niedrigsten war. Die angepasste HR zwischen den neun Untergruppen variierte von 0,73 (95 %-KI 0,55 bis 0,99) bis 0,18 (0,13 bis 0,26) für Vorhofflimmern und 0,92 (0,62 bis 1,36) bis 0,20 (0,13 bis 0,33) für CAD. Obwohl die Punktschätzungen auch für VTE- und ISS-Ergebnisse additiv zu sein schienen, wurde eine weniger robuste statistische Signifikanz einer gemeinsamen Assoziation festgestellt.

Das Cox-Modell berücksichtigt Alter, Geschlecht, Bildungsniveau, Index mehrfacher Benachteiligung, ethnische Zugehörigkeit, Genotypisierungsgruppe sowie die ersten zehn genetischen Hauptkomponenten und Indexvariablen der neun genetischen und Lebensstil-Untergruppen. Jeder Fehlerbalken wird als unteres und oberes 95 %-Konfidenzintervall dargestellt und es wird keine statistische Korrektur für mehrere Vergleiche zwischen Untergruppen vorgenommen.

Die Ergebnisse der Sensitivitätsanalyse stimmten mit der Primäranalyse überein. Bemerkenswert ist, dass das Ausmaß der genetischen Assoziation für alle Ergebnisse durch die Verwendung des verbesserten PRS verstärkt wurde (HR: AF 1,58 [1,40 bis 1,77]; CAD 1,68 [1,45 bis 1,95]; VTE 1,38 [1,09 bis 1,76] und ISS 1,40 [0,91 bis 2.15]). Bei den Sensitivitätsanalysen, die entweder auf Vorfällen oder Diagnosen im Zusammenhang mit Krankenhauseinweisungen basierten, wurden keine nennenswerten Veränderungen in Bezug auf genetische und lebensstilbedingte Belastungen festgestellt. Die Ergebnisanalyse der Negativkontrolle ergab, dass das Diabetesrisiko nach COVID-19 nicht mit einem Anstieg von einem der vier CVE-PRS verbunden war. (Ergänzungstabelle 5)

Diese große bevölkerungsbasierte Kohortenstudie ergab, dass ein höheres genetisches Risiko basierend auf dem PRS linear mit einer erhöhten Inzidenz akuter CVE-Komplikationen nach COVID-19 verbunden war. COVID-19-Patienten mit den höchsten 20 % der PRS hatten ein 3,4-fach, 3,3-fach, 2,1-fach bzw. 2,6-fach erhöhtes Risiko für Vorhofflimmern, CAD, VTE und ISS im Vergleich zu denen mit den niedrigsten 20 % PRSs. Die identifizierte genetische Veranlagung blieb in Untergruppen von Teilnehmern bestehen, bei denen bereits ein sehr hohes CVE-Risiko bestand und die vor der Infektion eine antithrombotische Therapie erhielten, sowie bei Teilnehmern mit einem Durchbruch der Infektion nach vollständiger Impfung (2 Dosen). Noch wichtiger ist, dass die konsistenten Assoziationen während der Zeit der zirkulierenden Omicron-Varianten gefunden wurden.

Wir haben auch gezeigt, dass ein kombinierter günstiger vs. ungünstiger gesunder Lebensstil mit einem um 34 %, 43 %, 35 % bzw. 54 % geringeren Risiko für Vorhofflimmern, CAD, VTE und ISS-Komplikationen nach der Infektion verbunden war. Darüber hinaus beobachteten wir einen additiven Zusammenhang zwischen genetischer Veranlagung und Lebensstildeterminanten im Hinblick auf die CVE-Ergebnisse nach COVID-19. Dieser Zusammenhang war besonders ausgeprägt bei Vorhofflimmern und CAD, während er bei den thrombotischen Ereignissen VTE und ISS weniger ausgeprägt war.

Unsere Studie untersucht genetische Determinanten von COVID-19-bedingtem CVE. Sie unterscheidet sich von früheren Studien zu PRS bei Herz-Kreislauf-Erkrankungen im Erwachsenenalter15,16,17,18, da wir uns eher an Menschen mit COVID-19 als an die allgemeine gesunde Bevölkerung richteten und das Risiko eines akuten CVE, das durch SARS-CoV-2 ausgelöst wird, bewerteten das chronische (≥10 Jahre) oder lebenslange Erkrankungsrisiko. Die in früheren Studien gefundenen Zusammenhänge (HR pro SD-Anstieg) betrugen 2,33 für AF16, 1,86 für CAD16, 1,26 für ISS19 und 1,27 für VTE18, verglichen mit 1,52 für AF, 1,57 für CAD, 1,27 für ISS und 1,33 für VTE Hier. Unsere beobachteten Zusammenhänge zeigen, dass genetische Variationen des Wirts einen wichtigen Beitrag zur CVE-Entwicklung nach der Infektion leisten, und verdeutlichen die zugrunde liegenden genetischen Zusammenhänge zwischen chronischen und kardiovaskulären Komplikationen nach COVID-19. Allerdings war das Ausmaß der Genassoziation bei einigen CVE-Subtypen verringert, was darauf hindeutet, dass bestimmte pathogene Mechanismen beteiligt sein könnten2,20, wie beispielsweise das Virus, das direkt Herzschäden vermittelt, indem es in Kardiomyozyten eindringt21,22. Wichtig ist, dass die polygenen Variationen für VTE weitgehend für die Vorhersage von VTE im Zusammenhang mit COVID-19 beibehalten wurden, was unsere früheren Erkenntnisse widerspiegelt, dass die monogene Variation, wie z. B. die Faktor-V-Leiden-Mutation, auch post-COVID-19-VTE-Komplikationen prädisponierte6.

Die Rolle der Genetik bei der Darstellung mehrerer Systeme von COVID-19 ist noch nicht vollständig geklärt. Obwohl viele große genomweite Assoziationsstudien für COVID-19 durchgeführt wurden, konzentrierten sich die meisten auf SARS-COV-2-induzierte kritische Atemwegserkrankungen oder den Schweregrad der Erkrankungen23,24. Wir haben gut entwickelte PRSs genutzt und gezeigt, dass humane polygene Variationen die CVE-Manifestationen nach COVID-19 beeinflussen. Es mangelt auch an Belegen für die möglichen positiven Auswirkungen eines gesunden Lebensstils auf die Verringerung der Belastung durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen bei COVID-19. Obwohl viele Studien berichtet haben, dass Lebensstilfaktoren chronische Herz-Kreislauf-Erkrankungen unabhängig vom genetischen Hintergrund des Einzelnen vor der Pandemie beeinflussten15,17, ist wenig bekannt, ob dies auch bei kardiovaskulären Komplikationen im Zusammenhang mit COVID-19 weiterhin der Fall ist. Einige Studien haben ein geringeres Risiko einer schweren COVID-19-Erkrankung bei Menschen beobachtet, die positivere Verhaltensweisen annehmen25,26. Diese Studien konzentrierten sich jedoch auf allgemeine Ergebnisse der Gesundheitsnutzung wie Krankenhaus- oder Intensiveinweisungen, wodurch die Spezifität der beobachteten Zusammenhänge für CVE eingeschränkt wurde. Über die klinisch relevanten Ergebnisse hinaus ergab eine aktuelle Studie mit Frauen aus dem Jahr 1981, dass ein gesunder Lebensstil vor der Infektion auch mit einem wesentlich geringeren Risiko für selbstberichtete Post-COVID-19-Erkrankungen, sogenannte Long-COVID27, verbunden war.

Unsere Ergebnisse haben Auswirkungen auf klinische Reaktionen und die Vorbereitung der öffentlichen Gesundheit auf die anhaltende COVID-19-Pandemie. Auf individueller Ebene könnten genetische Faktoren im Vergleich zu bekannten allgemeinen Risikofaktoren wie demografischen Merkmalen (z. B. Alter und Geschlecht) und klinischen Risikofaktoren (z. B. Fettleibigkeit und Bluthochdruck) zu individuelleren Behandlungsentscheidungen führen, um bestimmte COVID-19-Komplikationen zu verhindern. Beispielsweise könnten krankheitsspezifische PRS Ärzten dabei helfen, Patienten mit einem hohen genetischen Risiko für eine arterielle Thrombose zu identifizieren, die von Thrombozyteninhibitoren profitieren würden, oder Patienten mit einem hohen genetischen Risiko für eine Venenthrombose wie VTE zu identifizieren und sie für eine Gerinnungskaskade-Unterdrückungstherapie zu priorisieren3,28. Solche spezifischen PRSs können nicht allein mit herkömmlichen klinischen Faktoren wie dem Alter erreicht werden, da sie sowohl mit einem hohen VTE-Risiko als auch mit zahlreichen unerwünschten Ereignissen im Zusammenhang mit pharmazeutischen Therapien wie Antithrombotika verbunden waren.

In den letzten 10 bis 15 Jahren gab es weltweites Interesse, Bemühungen und Kontroversen rund um den klinischen Nutzen von PRS für die Primärprävention nicht übertragbarer Herz-Kreislauf-Erkrankungen, beispielsweise zur Vorhersage des 10-Jahres-Risikos in der Allgemeinbevölkerung9,11,29. Das Potenzial eines PRS könnte bei Patienten mit COVID-19 noch größer sein, da sie insbesondere während der Ersterkrankung ein deutlich erhöhtes CVE-Risiko haben. Wenn ein PRS für jeden bei der Geburt berechnet und als Teil seiner Gesundheitsakten gespeichert worden wäre30, hätte er genauso einfach wie demografische Determinanten wie Alter und Geschlecht verwendet werden können, um bestehende Ansätze zur Definition von Untergruppen, die besonders anfällig für COVID-19 sind, zu verfeinern und möglicherweise bereitzustellen zeitnahere, individuellere Abschirmungsberatung. Selbst eine kleine oder bescheidene Verbesserung der Stratifizierungsgenauigkeit könnte dazu führen, dass eine große Bevölkerung ihre COVID-19-Gefährdungskategorie ändert.

Obwohl das genetische Risiko für CVE nach COVID-19 vererbt wird, hat unsere Studie gezeigt, dass erworbene gesunde Verhaltensweisen dieses Risiko ausgleichen können. Die US Preventive Services Task Force hat ihre Richtlinien im Jahr 2022 aktualisiert und empfiehlt Verhaltensberatung zur Prävention von Herz-Kreislauf-Erkrankungen für alle Erwachsenen ab 18 Jahren12,14. Unsere Daten stützen diese Empfehlung, indem sie zeigen, dass ein gesünderer Lebensstil der Bevölkerung auch die unmittelbare CVE-Belastung nach COVID-19 verringern kann, unabhängig vom genetischen Risiko. Insbesondere trägt ein gesunder Lebensstil dazu bei, eine bessere Blutgerinnung und Hämostase aufrechtzuerhalten, oxidative Schäden zu reduzieren, die Durchblutung zu erhöhen und für entzündungshemmende Wirkungen verantwortlich zu sein. All diese Mechanismen könnten das geringere Risiko kardiovaskulärer Komplikationen bei COVID-1931 verursachen. Dennoch wird es wahrscheinlich Jahre dauern, bis dieser positive Effekt bei Einzelpersonen eintritt, und unsere Ergebnisse sollten nicht als Verhaltensänderung zum Zeitpunkt einer akuten Infektion interpretiert werden.

Unsere Studie profitierte von einer großen bevölkerungsbasierten Kohorte, standardisierter Genotypisierung, qualitätskontrollierten genetischen Daten, fundierten und validierten PRS-Schätzungen, genau definierten Messungen einer Reihe von Lebensstilfaktoren, PCR-bestätigter COVID-19-Infektion und zuverlässigen und vollständigen Verknüpfungen zu kardiovaskulären Erkrankungen, die zusammen diese neuen Erkenntnisse ermöglichen.

Allerdings sollten mehrere Studieneinschränkungen berücksichtigt werden. Unser PRS wurde ursprünglich entwickelt, um das polygene Risiko für jede bei Erwachsenen auftretende Herz-Kreislauf-Erkrankung zu quantifizieren. Es spiegelt möglicherweise nicht den maximal möglichen genetischen Beitrag zu kardiovaskulären Komplikationen von COVID-19 wider, insbesondere angesichts der Wahrscheinlichkeit eindeutiger pathologischer Mechanismen, die virusinduzierte kardiovaskuläre Ereignisse beinhalten. Zukünftige GWAS-Studien, die explizit für COVID-19-bedingte CVE konzipiert sind, könnten die Entwicklung eines maßgeschneiderten PRS beeinflussen und die Vorhersageleistung verbessern.

Beobachtungsstudien, die routinemäßig erhobene Daten verwenden, um Krankheitsausgänge zu ermitteln, können zu Überdiagnosen bei COVID-19-Patienten führen. Bei den ICD-Aufzeichnungen einiger klinischer Ereignisse wie Bluthochdruck oder Diabetes unmittelbar nach der COVID-19-Infektion könnte es sich um doppelte Aufzeichnungen früherer Erkrankungen anstelle eines neuen oder aktivierten Krankheitsstatus handeln. Allerdings schienen alle Subtypen von Herz-Kreislauf-Erkrankungen mit Ausnahme von CAD, die in dieser Studie als Ergebnisse herangezogen wurden, vorübergehender Natur zu sein und potenziell lebensbedrohlich zu sein. Es ist unwahrscheinlich, dass sie in der tatsächlichen klinischen Praxis ohne Begründung kodiert werden. Unsere Sensitivitätsanalysen, die nur vorfall- oder krankenhauseinweisungsspezifische CVE verwendeten, ergaben ebenfalls Ergebnisse, die mit der Hauptanalyse übereinstimmten, sodass diese Bedenken ausgeschlossen wurden.

Der Nachweis der statistischen Signifikanz garantiert nicht, dass das PRS in der Lage ist, zusätzlich zu den bestehenden kardiovaskulären Modellen, die ausschließlich auf klinischen Faktoren basieren, zusätzliche prädiktive Informationen bereitzustellen, da frühere Studien häufig nur eine geringe Übereinstimmung zwischen statistischer Assoziation und prädiktiver Leistung festgestellt haben32,33. Um diese Evidenzlücke im Kontext von COVID-19 zu schließen, ist dringend mehr Modellierungsforschung erforderlich.

Wir verwendeten Daten zum Lebensstilverhalten, die vor 10 Jahren gesammelt wurden, als Ersatz für die aktuellen Lebensstilgewohnheiten zum Zeitpunkt der Infektion, was wahrscheinlich einer Fehlklassifizierung unterliegt und möglicherweise alle echten Assoziationen in Richtung Null verzerrt hat. Erfreulicherweise handelte es sich bei allen Teilnehmern zum Zeitpunkt der Rekrutierung um Erwachsene mittleren oder höheren Alters, deren Lebensgewohnheiten gut etabliert sein sollten, was darauf hindeutet, dass ihre Gewohnheiten wahrscheinlich über die Jahre zwischen Rekrutierung und Infektion gleich geblieben sind.

Die Teilnehmer der UK Biobank repräsentieren eine im Allgemeinen gesündere Bevölkerung als die allgemeine Bevölkerung des Vereinigten Königreichs und sind größtenteils europäischer Abstammung, was die Generalisierbarkeit unserer Ergebnisse über diese Bevölkerung hinaus einschränken könnte.

Die genetische Veranlagung des Einzelnen in Form eines PRS war mit dem kurzfristigen Risiko von CAD-, AF-, VTE- und ISS-Komplikationen nach COVID-19 verbunden. Allerdings waren diese Post-COVID-19-Komplikationen bei denjenigen, die zuvor einen gesunden Lebensstil pflegten, unabhängig von ihrem genetischen Risiko wesentlich geringer. Insgesamt zeigen unsere Ergebnisse die Rolle der Wirtsgenetik bei der Bestimmung von durch COVID-19 ausgelösten kardiovaskulären Ereignissen und legen nahe, dass die Intensivierung von Interventionen zur gesunden Lebensführung in der Bevölkerung dazu beitragen kann, die erhöhte kardiovaskuläre Belastung zu lindern.

UK Biobank ist eine große, bevölkerungsbasierte prospektive Kohorte von über 500.000 Personen im Alter von 40 bis 69 Jahren, die zwischen 2006 und 2010 aus dem gesamten Vereinigten Königreich rekrutiert wurden34. Detaillierte Informationen zum Lebensstil wurden durch Fragebögen in 22 Assessment-Centern gesammelt. Affymetrix führte für alle Teilnehmer eine Genotypaufrufung auf der Grundlage zweier eng verwandter, speziell entwickelter Arrays (UK BiLEVE Axiom und UK Biobank Axiom) durch35. Die Folgen von Folgeerkrankungen wurden durch Verknüpfung mit verschiedenen elektronischen Gesundheitsakten ermittelt, die nationale Primär- und Sekundärversorgungs-, Krankheits- und Mortalitätsregister abdecken36. Die Zuverlässigkeit, Genauigkeit und Vollständigkeit der Erfassung medizinischer Zustände mithilfe dieses Verknüpfungsansatzes wurde in früheren Studien validiert37,38. Um dringende Forschung zu COVID-19 zu ermöglichen, wurden kürzlich zusätzliche Daten aus dem Second Generation Surveillance System von Public Health England mit allen britischen Biobank-Teilnehmern mit einem maßgeschneiderten Algorithmus zur Ermittlung von SARS-CoV-2-Infektionsfällen verknüpft39. Zu diesen Informationen gehören Daten der Probenentnahme und Gesundheitseinstellungen des Polymerase-Kettenreaktionstests (PCR).

In diese Studie haben wir eine Kohorte von Teilnehmern aus England aufgenommen, die am 1. März 2020 überlebten und zwischen dem 1. März 2020 und dem 30. September 2022 ein positives PCR-Testergebnis hatten. Alle Neuinfektionen traten nach der Definition des 1. Dezember 2021 auf als Omicron-Varianten. Teilnehmer mit fehlenden Informationen zu Studienexpositionen und interessierenden Kovariaten zu Studienbeginn wurden ausgeschlossen. Alle Teilnehmer dieser Studie gaben bei der UKBB-Kohortenrekrutierung eine schriftliche Einverständniserklärung ab. Diese Studie erhielt vom UKBB Ethics Advisory Committee (EAC) unter Antrag 65397 eine ethische Genehmigung.

Im Mai 2022 veröffentlichte die UK Biobank eine Liste polygener Risikoscores für 28 Krankheiten und bewies damit, dass deren Prognosefähigkeit den derzeit veröffentlichten PRS40 übertrifft. Zwei Arten von PRS, Standard und Enhanced, wurden separat entwickelt und validiert. Um das Risiko einer Überanpassung zu vermeiden, wurde der Standardwert nur auf der Grundlage von Nicht-UK-Biobank-Populationen entwickelt und für alle Personen in der UK-Biobank berechnet. Im Gegensatz dazu wurde das Modell für den verbesserten Score für einen Teil der britischen Biobank-Teilnehmer entwickelt und dann für die übrigen berechnet41. In dieser Studie verwendeten wir das Standard-PRS für koronare Herzkrankheit (KHK), Vorhofflimmern (AF), venöse thromboembolische Erkrankung (VTE) und ischämischen Schlaganfall (ISS) in der Primäranalyse und das erweiterte PRS in den Sensitivitätsanalysen. Das kontinuierliche PRS wurde außerdem in drei Risikokategorien dichotomisiert, darunter hohes genetisches Risiko (5. Quintil), mittleres genetisches Risiko (2.-4. Quintil) und niedriges genetisches Risiko (1. Quintil), um eine intuitive Interpretation zu ermöglichen und eine Übereinstimmung mit früheren Studien zu ermöglichen17,42 .

Wir haben einen zusammengesetzten Score für einen gesunden Lebensstil (HLS) erstellt, indem wir neun Lebensstilkomponenten43 kombiniert haben, der aus Raucherstatus, Alkoholkonsum, körperlicher Aktivität, Fernsehzeit, Schlafdauer, Verzehr von Obst und Gemüse, Verzehr von fettem Fisch und Verzehr von rotem Fleisch besteht und Verzehr von verarbeitetem Fleisch. Jeder Lebensgewohnheit wurde 1 Punkt zugewiesen, wenn sie als gesund galt, und 0 Punkt, wenn sie als ungesund galt. Beispielsweise erzielten Teilnehmer mit „täglichem oder fast täglichem Alkoholkonsum“ einen Wert von 0, wohingegen Teilnehmer mit „Alkoholkonsum ≤ 4 Mal pro Woche“ einen Wert von 1 für das Element Alkoholkonsum erzielten. Wir haben die Gesamtpunktzahl aller neun Lebensstilfaktoren zusammengefasst und die Menschen anhand ihres HLS manuell in drei Lebensstilkategorien eingeteilt: ungünstig (0–4), mäßig (5–6) und günstig (7–9). Weitere Einzelheiten zur Definition der einzelnen Lebensgewohnheiten finden Sie in den ergänzenden Methoden.

Bei Teilnehmern mit COVID-19 haben wir die erste Infektion als Indexdatum definiert und 90 Tage lang nachbeobachtet. Wir untersuchten vier wichtige CVEs (AF, CAD, ISS und VTE), die häufig als COVID-19-bedingte kardiovaskuläre Komplikationen gemeldet wurden, durch Verknüpfung mit Krankenhauseinweisungsdaten. Die Codes der 10. Revision der Internationalen Klassifikation von Krankheiten (ICD-10) wurden zur Erfassung klinischer Ergebnisse verwendet und werden in den ergänzenden Methoden vorgestellt. Diese ICD-10-Codes waren die gleichen wie diejenigen, die ursprünglich für die PRS-Entwicklung verwendet wurden, um die Auswirkungen der Variation der Krankheitsphänotypen zwischen unseren und früheren Studien zu minimieren41. Die Daten dieser Studie wurden am 30. September 2022 zensiert.

Wir haben das Cox-Proportional-Hazard-Modell (PH) verwendet, um Zusammenhänge zwischen jedem PRS für CVE und der entsprechenden Post-COVID-19-Komplikation zu bewerten. Die PH-Annahmen wurden anhand der Schoenfeld-Residuen überprüft und erfüllt. Die Hazard Ratio (HR) und das 95 %-Konfidenzintervall (CI) für den kontinuierlichen PRS (pro 1 Standardabweichung [SD]-Anstieg) wurden durch Anpassung an Alter, Geschlecht und Bildungsniveau (abgebildet auf den internationalen Standard zur Klassifizierung von Bildung) geschätzt. siehe Ergänzende Methoden), Index multipler Deprivationen (IMD, eine in England verwendete kontinuierliche zusammenfassende Deprivationsmessung, die Kriminalität, Bildung, Beschäftigung, Gesundheit, Wohnen, Einkommen und Lebensumfeld umfasst)31, ethnische Zugehörigkeit, Genotypisierungsgruppe und die ersten zehn Hauptpersonen Bestandteile der genetischen Abstammung. Um eine Überanpassung zu vermeiden, haben wir keine Anpassung an frühere CVE-Erkrankungen vorgenommen, die wahrscheinlich auf dem Vermittlungsweg liegen (Meditierende) für die Zusammenhänge von Genetik und Lebensstil mit CVE-Komplikationen nach COVID-19.

Wir haben die PRS-CVE-Assoziation zwischen Untergruppen von besonderer klinischer Relevanz berechnet, darunter Alter (≥65 Jahre oder <65 Jahre), Geschlecht (weiblich oder männlich), Body-Mass-Index (≥30 oder <30), ethnische Zugehörigkeit (Weiße oder andere ethnische Gruppen). Gruppen), aktuelle antithrombotische Medikamente (ja oder nein), Einstellung für einen positiven PRC-Test (stationär oder ambulant/gemeinschaftlich) und SARS-COV-2-Infektionstyp (Durchbruchsinfektion nach Zweiimpfungsdosis oder Nichtdurchbruchsinfektion mit einer Dosis oder keine Impfung). Multiplikative Wechselwirkungen zwischen dem kontinuierlichen PRS und den Schichtungsvariablen wurden getestet und P-Werte werden angegeben. Eingeschränkte kubische Splines wurden verwendet, um mögliche nichtlineare Zusammenhänge für das kontinuierliche PRS44 zu untersuchen. Das kategoriale genetische Risiko wurde separat analysiert und die Überlebenskurven der COVID-19-Patienten in jeder Untergruppe wurden mithilfe der Kaplan-Meier-Methode dargestellt. Wir haben die Assoziationsanalyse für den Lebensstil-Score bei allen COVID-19-Teilnehmern und in verschiedenen genetischen Untergruppen mit demselben Cox-Regressionsmodell wiederholt und dabei Alter, Geschlecht, Bildung, Index mehrfacher Benachteiligung und ethnische Zugehörigkeit angepasst. Schließlich wurde ein gemeinsamer Effekt zwischen den kategorialen genetischen und zusammengesetzten Lebensstilfaktoren hinsichtlich ihrer Assoziationen mit den Komplikationen nach COVID-19 modelliert.

Es wurden mehrere maßgeschneiderte Sensitivitätsanalysen durchgeführt, um die Robustheit der Hauptergebnisse zu testen. Zunächst verwendeten wir das erweiterte PRS (anstelle des Standard-PRS in der Primäranalyse), um die Zusammenhänge zwischen einer Unterkohorte von Teilnehmern der britischen Biobank zu untersuchen, deren erweiterte PRS-Daten verfügbar sind (nur für die genetische Exposition). Zweitens untersuchten wir inzidente CVE-Komplikationen, indem wir Teilnehmer ausschlossen, bei denen ein entsprechendes CVE innerhalb eines Jahres vor der COVID-19-Infektion auftrat (sowohl genetische als auch Lebensstil-Exposition). Drittens haben wir die Ergebnisse ermittelt, indem wir nur die ersten drei Krankheitsdiagnosen herangezogen haben, die die Hauptursache für Krankenhauseinweisungen sind und wahrscheinlich kritischere Fälle darstellen (sowohl genetische als auch lebensstilbedingte Exposition). Viertens führten wir ein Experiment mit negativen Kontrollergebnissen für den Zusammenhang zwischen PRS und Typ-2-Diabetes durch (nur für die genetische Exposition). Die Negativkontrollexperimente wurden entwickelt, um jegliche falsche Verzerrung im Zusammenhang mit dem Studiendesign, der Kohortenkonstruktion und dem Modellierungsansatz zu erkennen.

Die Analysen wurden mit der R-Softwareversion 4.1.2 durchgeführt. Alle statistischen Tests waren zweiseitig, ohne Anpassung für mehrere Vergleiche. Ein 95 %-KI, das keine Eins enthielt, wurde als statistisch signifikant angesehen.

Weitere Informationen zum Forschungsdesign finden Sie in der mit diesem Artikel verlinkten Nature Portfolio Reporting Summary.

Bonafide-Forscher können bei der britischen Biobank unter http://ukbiobank.ac.uk/register-apply/ Zugang zu Quelldaten auf Einzelebene beantragen. Die aggregierten Daten, die die Ergebnisse dieser Studie stützen, sind im Papier und seinen ergänzenden Informationsdateien verfügbar. Die im Rahmen der aktuellen Studie generierten Datensätze sind nicht öffentlich verfügbar, können jedoch beim entsprechenden Autor angefordert werden, sofern die Anfrage mit den ethischen Richtlinien und Datenschutzbestimmungen übereinstimmt.

Der für diese Studie verwendete Code wurde in einem öffentlichen Git-Repository abgelegt (https://github.com/xjq8065524/Genetics_lifestyle_COVID_outcomes).

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JQX wird durch das Jardine-Oxford Graduate Scholarship und ein Titelstipendium des Oxford Clarendon Fund finanziert. Die Forschung wurde teilweise vom biomedizinischen Forschungszentrum des Oxford National Institute for Health and Care Research (NIHR) unterstützt. DPA wird durch ein NIHR Senior Research Fellowship (Fördernummer SRF-2018-11-ST2-004) finanziert. Die in dieser Veröffentlichung geäußerten Ansichten sind die der Autoren und nicht unbedingt die des NHS, des NIHR oder des Gesundheitsministeriums.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Junqing Xie, Yuliang Feng.

Zentrum für Statistik in der Medizin und NIHR Biomedical Research Centre Oxford, NDORMS, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Junqing Xie, Danielle Newby, Albert Prats-Uribe und Daniel Prieto-Alhambra

Botnar Research Centre, Nuffield Department of Orthopaedics, Rheumatology and Musculoskeletal Sciences, University of Oxford, Oxford, Großbritannien

Yuliang Feng

Abteilung für Pharmakologie, Medizinische Fakultät, Southern University of Science and Technology, Shenzhen, Guangdong, China

Yuliang Feng

Abteilung Epidemiologie nichtübertragbarer Krankheiten, London School of Hygiene & Tropical Medicine, London, Großbritannien

Bang Zheng

Nuffield Department of Population Health, Universität Oxford, Oxford, Großbritannien

Qi Feng

Abteilung für Epidemiologie des Medical Research Council, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Chunxiao Li und Nicholas J. Wareham

Abteilung für Infektionskrankheiten und AIDS-Forschungsinstitut irsiCaixa, Hospital Universitari Germans 13 Trias i Pujol, Katalonien, Spanien

R. Paredes

Zentrum für globale Gesundheit und Krankheiten, Abteilung für Pathologie, Case Western Reserve University School of Medicine, Cleveland, OH, USA

R. Paredes

Abteilung für Medizinische Informatik, Erasmus Medical Center University, Rotterdam, Niederlande

Daniel Prieto-Alhambra

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JQX, YLF und DPA haben zum Design der Studie beigetragen. JQX, DN, BZ, QF und CXL waren an der Datenerfassung, -analyse und/oder -interpretation beteiligt. JQX, YLF und APU haben den Artikel verfasst und maßgeblich dazu beigetragen. NJW, RP und DPA leisteten technische oder aufsichtsrechtliche Unterstützung für das Projekt.

Korrespondenz mit Daniel Prieto-Alhambra.

Die DPA-Abteilung hat Zuschüsse von Amgen, Chiesi-Taylor, Lilly, Janssen, Novartis und UCB Biopharma erhalten. Seine Forschungsgruppe erhielt Beratungshonorare von Astra Zeneca und UCB Biopharma. Amgen, Astellas, Janssen, Synapse Management Partners und UCB Biopharma haben von der DPA-Abteilung organisierte Schulungsprogramme finanziert oder unterstützt. Roger Paredes war Mitglied in Beiräten von Gilead, MSD, ViiV Healthcare, Theratechnologies und Lilly. Seine Einrichtung erhielt Forschungsunterstützung von Gilead, MSD und ViiV Healthcare. Die übrigen Autoren erklären keine konkurrierenden Interessen.

Nature Communications dankt den anonymen Gutachtern für ihren Beitrag zum Peer-Review dieser Arbeit. Eine Peer-Review-Datei ist verfügbar.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

Open Access Dieser Artikel ist unter einer Creative Commons Attribution 4.0 International License lizenziert, die die Nutzung, Weitergabe, Anpassung, Verbreitung und Reproduktion in jedem Medium oder Format erlaubt, sofern Sie den/die Originalautor(en) und die Quelle angemessen angeben. Geben Sie einen Link zur Creative Commons-Lizenz an und geben Sie an, ob Änderungen vorgenommen wurden. Die Bilder oder anderes Material Dritter in diesem Artikel sind in der Creative Commons-Lizenz des Artikels enthalten, sofern in der Quellenangabe für das Material nichts anderes angegeben ist. Wenn Material nicht in der Creative-Commons-Lizenz des Artikels enthalten ist und Ihre beabsichtigte Nutzung nicht gesetzlich zulässig ist oder über die zulässige Nutzung hinausgeht, müssen Sie die Genehmigung direkt vom Urheberrechtsinhaber einholen. Um eine Kopie dieser Lizenz anzuzeigen, besuchen Sie http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Nachdrucke und Genehmigungen

Xie, J., Feng, Y., Newby, D. et al. Genetisches Risiko, Einhaltung eines gesunden Lebensstils und akute kardiovaskuläre und thromboembolische Komplikationen nach einer SARS-COV-2-Infektion. Nat Commun 14, 4659 (2023). https://doi.org/10.1038/s41467-023-40310-0

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Eingegangen: 21. Dezember 2022

Angenommen: 19. Juli 2023

Veröffentlicht: 03. August 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41467-023-40310-0

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